Neuron︱新发现！清醒状态的海马体回放通过储存和更新特定的过去经历来促进记忆功能
撰文︱付慧敏
责编︱王思珍
作为认知的中心，记忆能够帮助我们存储过往经历的表征，并使用这些表征来告知我们未来的行为。研究表明，这两个过程可能都依赖于一种海马神经活动模式：海马体回放（hippocampal replay）[1]。在海马体回放中有关过往经历的神经活动模式可以被重新激活。然而，海马回放在支持记忆功能中的特殊作用、以及它决定过往经历被重新激活的原则，目前尚不清楚。在睡眠期间，海马体回放参与了分布式网络的可塑性，以促进长期记忆的存储[2]。在清醒期间，海马体回放在记忆相关过程中也发挥重要作用[3]。然而，目前尚不清楚清醒期间海马回放是如何促进记忆功能的。
近日，美国加利福利亚大学的博士后研究员Anna K. Gillespiebi（文章一作，通讯作者）、Loren M. Frank教授（通讯作者）等人在Neuron发表了题为“Hippocampal replay reflects specific past experiences rather than a plan for subsequent choice”的研究论文，发现海马体回放的内容优先选择以前得到奖励的、最近没有访问过的地方，而与后续的选择无关。这强烈表明海马体回放通过促进记忆的维护和长期存储而不是指导后续行为来支持记忆过程。
课题组设计了一个基于记忆导向性选择的有着输赢开关的八臂空间模型（图1A），大鼠在“搜索阶段”发现目标臂，然后在“重复阶段”通过对目标臂访问获得一定数量的奖励（图1B）。在一个完整的行为学测试过程（60-90分钟）中，受试大鼠完成了几个试验块，即给定目标位置的搜索和重复阶段（图1 C, D）。接下来通过对4只成年Long-Evans大鼠进行实验，作者发现所有受试者的目标臂的奖励率随机开始并上升（图1E），所有受试者在发现目标位置后都优先访问目标位置（图1F）。因此大鼠可灵活地执行空间记忆任务：大鼠学会在寻找一个新的奖励位置和重复访问一个记住的目标之间交替访问。因此这一实验设计与结果有助于本研究描述行为和回放内容之间的关系。
图1 大鼠学会执行灵活的空间记忆任务
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
接下来，为了更加简洁且有效电脑评估空间回放内容，课题组首先将上述（图1A）二维迷宫环境（八臂空间模型）线性化为中心“盒子”状和周围8个臂的平面模型（图2A左），发现呈尖波的波纹（sharp-wave ripples，SWRs）主要发生在目标臂的奖励消费期间（图2A右），重复的奖励接收并不会引起目标臂上的空间预测位置和空间真实位置之间的偏差（图2B）。考虑到空间连续事件代表了广泛的位置，包括在同一迷宫段的当前位置（局部）和不同迷宫段的真实位置（远程）[4]。因此本研究将空间连续SWRs划分为局部或远程，图2C-2E中代表一个受试者远程回放和局部回放的实例，且在4只大鼠中，研究人员检测到了相当一部分包含远程回放的SWRs（图2F）。因此这些研究表明：大多数尖波波纹可解释空间回放内容。
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
图3 过往目标臂的回放一直很丰富
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
然后，课题组发现在受试大鼠选择模型手臂之前，大部分空间连续的局部回放和远程回放发生在平面模型的盒子区域（图3A）。所有大鼠关于过往目标臂的远程回放是一致性且强烈的，而未来目标臂的远程回放是少量的且有差异的（图3 B, C）。通过使用泊松广义线性模型（Poisson generalized linear models，GLMs），研究组发现在搜索和重复阶段，过往目标臂是驱动回放最重要的影响因素（图 3D, E）。此外，他们发现，当前目标臂的回放只在重复阶段的后期有持续的增强（图4 A, B），随着受试者在当前目标位置积累奖励经验，该位置的回放会逐渐增加（图4C）。因此这些结果表明：回放内容在过往目标位置富集，而在当前目标位置随着经验增加而增加。
图4 当前目标的回放随着经验增加而增加
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
接下来，研究人员发现，4只大鼠未来目标臂的平均回放次数都小于1次，并且在重复阶段的回放发生率不如在搜索阶段普遍（图5A）。进一步对重复阶段试验检查，他们发现2只大鼠在正确和错误重复试验中未来臂的回放率没有差异，3只大鼠在正确和错误重复试验中当前目标臂的回放率没有差异（图5 B，C）。而在错误试验中，回放的差异不太可能直接导致随后的错误（图5D）。并且他们发现过往目标臂的回放并不一定会使大鼠继续访问之前的目标，因为它们会访问任何其它的臂（图5E）。这些结果表明未来臂、当前目标臂或过往目标臂的回放不影响大鼠后续的选择。
图5 即将发生的行为与未来、当前目标或过往目标的回放无关
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
此外，他们发现在目标位置停止提供奖励后的许多试验中，回放率在几次试验中达到顶峰（图6A）。在同一试验中，对之前奖励的目标臂停止奖励后，大鼠对目标臂的访问次数迅速衰减，然后恢复到基线水平（图6B）。随着多个新的目标位置被发现，过往目标臂的回放将持续到多个试验块中，在至少两个试验块中，过往目标位置的回放持续存在增强的趋势（图6C）。这些结果表明在行为改变后很长一段时间内，先前目标的回放仍会继续。
图6 在行为改变后，过往目标臂的回放会持续很长一段时间
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
为了评估是否所有过去的经验都具有同等的回放优先级，研究人员检测了那些在当前行为过程中从未作为目标位置的手臂的回放率，结果发现，与1次或2次试验中访问过的手臂回放率相比，在5次试验中没有访问过的手臂的回放率更高（图7）。因此选择前的远程事件除了考虑之前的奖励地点外，还优先考虑非最近的过去的经历。
图7 对未奖励臂的回放偏向于非最近的过去
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
最后，为了确定所观察到的重要、非最近的经历是否发生在选择后的回放（外臂）中，研究者通过奖励试验发现当前目标臂丰富的回放（其中过去目标臂与当前目标臂相同），而且还发现过往目标臂强烈的富集回放（图8）。这些结果表明过往目标臂的富集不仅特定于选择前重放，而且在整个任务中都很明显。
图8 回放发生在外臂端口
（图源：Gillespie et al., Neuron 2021）
与以前研究相比，该研究具有几个关键的优势。其一，将选择前的回放和选择后的回放分开，提供了与计划相关回放的不同时期。其二，改变目标位置的结合和在许多臂上的搜索，使其能够消除奖励历史和近期访问对回放的不同影响。研究发现，在回放过程中重现的经历通常是受试者之前获得了多个奖励的地方，而且通常出现在最近未访问过的位置。在回放过程中，过往经验的表征会被加强和更新。该研究为清醒回放在空间记忆中指导即将到来行为中的作用提供了证据，并进一步揭示了回放在记忆维护和记忆存储中的作用。
此外，该研究揭示了清醒和睡眠回放的相似之处：过往研究指出睡眠回放通过促进记忆在分布式皮质-海马网络中的存储来控制日期记忆[5]，而此研究发现清醒回放也像睡眠回放发挥这一功能。且这两个状态的回放都优先考虑特定的体验[2]，表明回放是保留行为相关经验的神经表征的一般机制。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.07.029
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参考文献（上下滑动查看）
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4, Denovellis, E.L., Gillespie, A.K., Coulter, M.E., Sosa, M., Chung, J.E., Eden, U.T., and Frank, L.M. (2020). Hippocampal replay of experience at real-world speeds. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.10.20.347708.
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制版︱王思珍
本文完